肥胖已成为全球重大公共卫生问题，现有治疗手段存在长期减重效果差、不良反应显著等局限，亟需开发安全有效的新型干预策略。本研究由上海中医药大学联合合作单位，在国际顶级期刊《Nature Communications》发表重要成果，系统阐明了五味子来源的天然活性成分五味子酯甲（Sin A）的抗肥胖作用与核心机制。研究发现，五味子酯甲可通过抑制肠道中产胆汁盐水解酶（BSH）的乳杆菌生长，提升体内结合型胆汁酸水平，进而激活脂肪组织中 TGR5–p-CREB–STAT6 信号轴，促进巨噬细胞 M2 型极化并通过 SLIT3 - 去甲肾上腺素通路激活脂肪产热与白色脂肪米色化。该研究不仅揭示了胆汁酸调控脂肪组织神经免疫微环境的全新机制，也为肥胖及相关代谢疾病的防治提供了基于中医药天然产物的创新靶点与干预方案。

口服五味子酯甲主要富集于结肠，抑制肠道中产 BSH 的约氏乳杆菌、罗伊氏乳杆菌生长，降低肠道 BSH 活性，减少结合型胆汁酸的解结合，使循环中结合型胆汁酸（TβMCA 等）水平显著升高；循环中的结合型胆汁酸进入脂肪组织，激活巨噬细胞的 TGR5 受体，通过 cAMP-PKA 通路促进 CREB 磷酸化，p-CREB 直接转录激活 STAT6，诱导巨噬细胞向 M2 型极化；M2 型巨噬细胞分泌 SLIT3，通过 ROBO1 受体激活脂肪组织交感神经元，促进去甲肾上腺素释放，进而激活脂肪细胞的产热与脂解程序，诱导白色脂肪米色化，最终实现减重、改善糖脂代谢的效应。

本研究以天然产物五味子酯甲的抗肥胖机制为核心科学问题，遵循 “表型验证 - 靶点挖掘 - 机制解析 - 体内验证” 的递进式研究思路，系统阐明其作用的全链条分子机制。首先，通过高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型，验证五味子酯甲的减重、改善糖脂代谢与胰岛素抵抗的效应，明确其作用核心是提升能量消耗与脂肪组织产热，并通过抑制剂实验验证 PKA 通路的必要性。其次，通过代谢组学锁定胆汁酸代谢是五味子酯甲的核心调控通路，结合组织分布、FXR 活性实验，明确其对胆汁酸合成的调控并非直接作用于宿主细胞，而是靶向肠道菌群。随后，通过 16S rRNA、宏基因组测序与体外细菌培养实验，锁定五味子酯甲靶向的产 BSH 肠道菌，结合抗生素清除、粪菌移植实验，证实肠道菌群在其代谢获益中的必要性。进而，通过质谱流式、细胞实验与分子生物学手段，解析结合型胆汁酸通过 TGR5 受体激活巨噬细胞 TGR5–p-CREB–STAT6 信号轴、诱导 M2 型极化的分子机制，明确 CREB 对 STAT6 的直接转录调控作用。最后，通过基因敲除、脂肪组织特异性敲低动物模型，验证 M2 型巨噬细胞分泌的 SLIT3 通过 ROBO1 轴激活交感神经、促进去甲肾上腺素释放，最终驱动脂肪产热的下游通路，完整构建五味子酯甲 - 肠道菌群 - 胆汁酸 - 脂肪组织神经免疫微环境 - 产热的全链条调控网络。